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治療癌癥的最好方法,是不要殺光所有癌細胞?

2019-08-29 14:40|來源:未知 |作者:dnzg |點擊:

  今年,至少有31000名美國男性被確診為前列腺癌,并伴隨骨、淋巴結等器官的遠端轉移。盡管已有多達52種藥物可供患者選擇,但最終仍會有超過四分之三的患者因腫瘤失去生命。

  就目前的醫療水平來說,幾乎無法治愈已經發生轉移的腫瘤。導致醫治無效、病人死亡的原因有很多,但追根溯源都與1859年流行起來的一種思想有關。在當時,達爾文用該思想來解釋鳥類和陸龜等物種的興衰更迭,而現在我們稱之為演化。如果把腫瘤細胞想象成達爾文雀——不同島嶼上的雀具有形狀略有差異的喙。達爾文雀靠種子為食,而不同島上的種子在形狀等性狀上不盡相同。因此,喙型與種子匹配最好的達爾文雀將獲得最多的食物,哺育更多后代(當然其后代也遺傳了與父母一樣的喙);而喙型與種子不匹配的達爾文雀則無法取得生存優勢。自然選擇使得不同種類、不同喙形的雀,各自在自己所處的島嶼上演化。總而言之,當兩群生物分享同一小塊地方時,適應性更強的那群生物將逐漸占據上風。

  腫瘤細胞也會以相似的方式演化。正常組織中,常駐的非腫瘤細胞由于能夠很好地適應周邊組織提供的生物化學信號、營養和物理支持,從而可以正常增殖,維持穩態。如果因為基因突變,產生了一個不能很好適應周圍環境的腫瘤細胞,它通常并沒有太多機會發展壯大,因為正常的細胞會和它競爭資源。然而,如果周圍環境被炎癥干擾(有時腫瘤細胞本身或者衰老過程就可以引起炎癥),腫瘤細胞便可能比正常細胞獲得更大的生存優勢,從而得以發展。因此,周圍環境的改變,最終決定了突變的腫瘤細胞是否可以成功地生長起來。

  以上過程,我們稱之為“腫瘤適應性發生”理論,一些動物實驗的結果也證實了這一理論——即腫瘤細胞自身不發生改變的情況下,周圍環境的改變的確可以促使腫瘤生長。類似地,臨床醫生也觀察到,組織穩態失衡如炎性腸病的發生能夠促進腫瘤生長。這些現象提示我們,通過關注腫瘤細胞所處的環境,而不僅僅是關注于腫瘤細胞自身的突變,能夠加深我們對腫瘤的理解。而通過減少炎癥等因素造成的組織紊亂,我們將重塑一個更加正常、健康的環境,最終重現動物實驗的結果,阻止腫瘤獲得生長優勢。

  從腫瘤演化角度出發,同樣也推動了新的腫瘤治療策略的誕生,而且我們已經在一個小規模臨床試驗中證明了這種策略的有效性。通常,醫生為了徹底清除患者體內的腫瘤細胞,會讓他們服用大量的化療藥物。起初,化療都很有效,腫瘤會逐漸減小或者消失。然而一段時間后,腫瘤就有可能復發,并獲得了耐藥性,就像農作物害蟲演化出應對抗殺蟲劑的能力一樣。像這種使用大量化療藥物殺光癌細胞的方法也被稱作“焦土策略”,而在一項針對前列腺癌的臨床試驗中,蓋滕比采用了一種與“焦土策略”全然不同的方式,他沒有使用大量藥物對腫瘤區域的細胞好壞通殺。相反,他只是施用適量的藥物,使腫瘤保持較小的狀態,并不試圖全部殺死它們。這樣做,可以保持一定數量的對化療藥物敏感的細胞,它們可以很好地壓制耐藥腫瘤細胞的數量。

  為什么會出現腫瘤?

  如果你問醫生或腫瘤研究人員,為什么衰老、吸煙或輻射與腫瘤密切相關?他們幾乎都可能會回答:因為這些因素會導致基因突變。一定程度上,這個回答是正確的。吸煙和輻射的確會使DNA發生突變,突變也會隨年齡增長逐漸積累。基因突變能賦予細胞新的特性,例如產生高活性、促進細胞分裂的生長信號,抵抗細胞死亡以及獲得更強的侵襲能力。然而,這種說法太過簡單,僅僅關注了細胞內的變化,而忽略了外部的微環境。這些外部環境恰恰也是驅動細胞(以及細胞群體,如整個人體)演化的最重要動力。

圖片來源:pixabay圖片來源:pixabay

  我們都知道,地球生命的演化依賴于環境的改變,包括地質運動、空氣組成、水和環境溫度的改變。這些改變使得生物中適應新環境的性狀被選擇、保留下來,從而誕生了令人驚訝的物種多樣性。這種達爾文式的動態變化也發生在人體內的腫瘤演化中。盡管我們倆是分子生物學、內科學專業出身,但卻一直對演化和生態學很感興趣。我們閱讀了這個領域的許多文獻后意識到,驅動演化前進的力量和過程,與腫瘤發展以及腫瘤應對治療時的情況是如此相似,這一點在過去一直都被忽略了。

  腫瘤研究人員通常認為獲得原癌突變的細胞具有生長優勢。然而,我們發現經典的演化規律在腫瘤中仍然存在:基因突變這種內在改變,本身并沒有好壞之分。事實上,突變的影響取決于生物所處的環境。例如,對達爾文雀來說,喙型并無好壞之說,僅僅是特定環境下特定喙型對生存有利而已。類似地,我們推測原癌基因突變,并不能內在地決定癌細胞的生存優勢。實際上,如果基因突變削弱了細胞利用周圍資源的能力,該突變很可能是有害的。

  古生物學家奈爾斯·埃爾德雷奇(Niles Eldredge)和斯蒂芬·杰伊·古爾德(Stephen Jay Gould)提出的點斷平衡學說也同樣啟發了我們。他們發現,一個物種在有化石記錄的上百萬年間,通常都會保持穩定的性狀。只有在面對環境巨變時,才偶然出現了迅速的演化。這種現象提示我們,一些組織會保留細胞發生的基因突變。而人體內環境的改變,如吸煙引起肺部損傷、炎癥,則會使得演化方向產生改變,繼而在一定幾率上導致腫瘤的發生。

  我們曾研究過年齡相關的骨髓改變是如何導致白血病的,在這一過程中我們第一次看到了上述演化規律。當時,德格雷戈里研究組的柯蒂斯·亨利(Curtis Henry,現在在埃默里大學工作)和安德里·馬魯夏克(Andriy Marusyk,現在在美國墨菲特癌癥中心工作),在不同年齡小鼠的少數骨髓干細胞中引入了相同的突變。結果顯示,相同的原癌基因突變,在不同年齡的小鼠中具有完全不同的作用,這些突變僅在年老小鼠中可以促進細胞增殖。這種年齡差異告訴我們,決定細胞走向的并不是細胞內部的突變,而是突變細胞周圍其他正常細胞的代謝和基因活性。

  我們認為,在未發生突變的正常骨髓干細胞中,對細胞分裂、生長至關重要的基因活性會隨著年齡增長而下降,然而引入了原癌突變的骨髓干細胞會重新激活這些基因。只不過這種重新激活是有害的,正常情況下,這些干細胞能夠分化成免疫系統的多種細胞;而在年老小鼠中,帶有原癌突變細胞增殖時,則會導致白血病。

  那為什么年輕小鼠卻沒有長出腫瘤呢?這是因為年輕小鼠細胞的生長速率和能量利用率原本就很高。也就是說,引入突變的骨髓干細胞周圍的正常細胞本身就很有活力,因此這些突變帶來的提升并不會給突變細胞帶來顯著的生長優勢。所以說年輕本身就是抑制腫瘤的因素。

  盡管我們能夠通過戒煙、遠離誘變劑來減少一些突變,但突變總是會隨著年齡逐漸積累,這是無法避免的。不過,基于上述的這些理論和研究,我們提出了另一條抑制腫瘤的可行方案:恢復那些由于衰老、吸煙和其他因素導致的組織環境改變,這樣可以降低原癌基因突變導致腫瘤生長的幾率。也就是說,突變依舊發生,但我們可以讓突變細胞難以獲得自然選擇優勢,從而抑制其大量增殖。

  從預防到治療

  我們對演化規律的研究,除了可以用于預防腫瘤,同樣也可以發展更有效的腫瘤治療手段,例如減緩腫瘤細胞產生耐藥性。耐藥性并不只是腫瘤治療中才有的問題,大家最熟悉的例子應該是農作物害蟲的耐藥性問題。近百年來,人類設計了一系列的殺蟲劑,然而,害蟲總是能夠演化出耐藥性。最終,連殺蟲劑制造商也意識到,試圖通過噴灑大量殺蟲劑來徹底消滅害蟲的做法,會使問題變得更糟糕。

  而醫學領域中,抗生素也面臨同樣的難題:我們必須停止濫用抗生素,避免微生物產生快速演化以及耐藥病原體的出現。然而,在腫瘤領域,人們還沒有意識到這個問題并采取措施。如同人們噴灑大量的殺蟲劑一樣,醫生通常也會對腫瘤患者施用“最大耐受劑量”的化療藥,直到腫瘤惡化。幾乎所有的抗腫瘤藥物都會損傷身體中的其他組織,并且這些副作用會讓患者非常難受,甚至是致命的。“最大耐受劑量”是指給藥劑量僅僅比致死劑量或患者難以忍受的劑量稍低。醫生會基于腫瘤大小的變化,并根據該劑量標準來給藥,直到認為治療已經成功為止。如果腫瘤減小,則被視為成功。如果腫瘤繼續長大,則放棄使用這種藥物。

  對大多病人和醫生來說,為了殺死足夠多的腫瘤細胞,確實可以注射盡可能多的藥物,這看起來似乎是最佳治療手段。然而,就像人們在控制害蟲和感染性疾病一樣,對于無法治愈的腫瘤來說,這種策略從演化的角度上來看是非常不明智的。事實上,它正在加速耐藥腫瘤細胞的產生。

  我們還能從害蟲防治中得到另外一個啟示:“耐藥性管理方案”能夠讓我們長時間地控制害蟲的種群數量。現在我們還不清楚這種策略是否也適用于腫瘤患者,不過,一些動物實驗以及早期的臨床研究顯示該策略是可行的。

肺內早期腫瘤細胞(亮綠色)。由于他們獲得了相對于比正常細胞更具優勢的特性,從而能夠快速生長。肺內早期腫瘤細胞(亮綠色)。由于他們獲得了相對于比正常細胞更具優勢的特性,從而能夠快速生長。

  基于演化規律,現在有一種策略是對病人進行一個月的抗腫瘤治療,腫瘤減小一半后便停止治療。當然,我們只會對現有治療手段(包括化療、激素治療、手術、免疫治療)都無效的病人實施該治療方案。由于已經無法治愈腫瘤,我們的目標改變成了盡可能地阻止腫瘤生長和轉移。通過停止治療,我們可以保留大量對抗癌藥物敏感的細胞,然后腫瘤將會重新長至原來的大小。然而,腫瘤重新生長的過程中沒有化療藥物的存在,大部分的細胞仍然會對藥物保持敏感,而不會獲得耐藥性。在這個過程中,我們正是利用了藥物敏感細胞來抑制耐藥細胞的生長。因此,這種療法能夠讓我們長時間地、有效地控制腫瘤。而相比于傳統方法,這種療法所需藥物劑量降低,病人的毒副反應也隨之減少,生活質量得以提高。

  2006年開始,蓋滕比實驗室就開始利用數學建模和計算機模擬來研究這種治療方案。此前,類似的數學模型極少用于腫瘤治療研究,但未知的條件實在太多,我們必須利用數學、物理學的理論和工具,幫助我們選擇最可能成功的條件。依據此模型,我們確定了合適的藥物濃度,接下來就是利用小鼠來測試這些劑量,并確定基于演化規律設計的方案是否可以更好地控制腫瘤。

  計算機模擬結果顯示,這種治療方案的效果非常好,值得開展接下來的前列腺癌臨床試驗。為此,我們開始與墨菲特癌癥中心的前列腺腫瘤專家張景松(Jingsong Zhang)合作。在張醫生,以及其他數學家和演化生物學家的幫助下,我們建立了一套模擬前列腺癌治療的動態演化模型,并模擬了前列腺癌在應對不同劑量化療藥物時的反應。通過反復地運行這些算法,最終我們確定了一系列的合適劑量,能夠最長時間地控制腫瘤生長,卻不增加耐藥腫瘤細胞的數量。

  接下來,我們招募了一些自愿者來參與臨床試驗。這些病人都患有侵襲性的前列腺癌并已經轉移到其他器官,而臨床醫生已經無法從患者身體內徹底清除腫瘤細胞。迄今為止,這一新型療法的效果非常好。18個參與試驗的病人中,有11個仍在治療。通常,常規標準療法能夠控制腫瘤的平均時間是13個月。而在我們的治療中,平均時間延長到了至少34個月。由于尚有超過一半的病人仍沒有結束治療,我們現在還不能給出新型療法的最終效果。值得注意的是,在新型療法中,我們只用了標準療法劑量40%的藥物。盡管初步的結果非常好,我們也還無法得出最終的結論——這種方法能夠很好地控制前列腺癌,并不意味著在其他腫瘤類型中也會起作用。而且,讓患者相信最好的治療方式是“留下少量的腫瘤細胞,而不是盡可能地消滅腫瘤”,也不是一件容易的事情。

  腫瘤法則

  這種腫瘤發展與治療的演化模型可以為我們揭開許多關于腫瘤的謎題。病人和醫生往往會震驚于腫瘤的強大生命力,而未知的發病原因、腫瘤的耐藥性都會讓他們感到絕望。然而,當我們意識到腫瘤就像其他生命系統一樣,同樣會遵循演化的自然法則時,我們又能重燃控制腫瘤的信心。即便不能治愈腫瘤,我們也可以利用演化的動態變化規律,設計相對應的策略,以獲得最佳的治療結果。同時,我們也可以通過給機體創造一個更好的環境,使之更適合正常細胞而不是腫瘤細胞的生長,從而制定預防腫瘤的新方案。

  過去的一個世紀以來,致力于腫瘤研究的科學家們都在尋找精確作用于腫瘤細胞的靶向藥物,為的是在殺傷腫瘤細胞的同時減少對正常細胞的影響。然而,腫瘤總是能夠通過演化逃避這些藥物的追殺。那么同樣地,我們也可以反過來利用演化規律制約腫瘤。現在,正有著一個絕好的時機來發展達爾文及其學派的工作——基于演化規律,發展更加可行的方案來對抗致命的腫瘤。

(責任編輯:dnzg)
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